帕金森疾病在认知衰退的候选靶点

帕金森病(Parkinson’s disease ,PD)是常见的老化相关疾病之一，与认知能力下降和行为脱序的阿尔兹海默症(俗称老人痴呆症)不同。

PD主要被定义为运动障碍，典型症状是静止时震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳；病理特征为中脑黑质中的多巴胺能(dopaminergic)神经元退化以及神经元中出现alpha-synuclein错误折迭的聚集体，称为”路易氏体（Lewy body）”。当多巴胺神经细胞受到破坏或死亡数目达50~70%时，多巴胺分泌不足, 动作会变慢不协调，而产生运动障碍。而脑中alpha-synuclein的沉积是PD的病理学标志物，会干扰脑神经元的溶酶体降解，并导致神经元死亡，对于PD发病机制至关重要。许多研究也将alpha-synuclein作为PD中的主要治疗靶标，目前多项临床试验也正在进行中(见下表)。

然而，除了多巴胺及alpha-synuclein外，PD也被认为与其他神经递质系统有关，例如: 5-羟色胺能(serotonergic)，去甲肾上腺素能(noradrenergic)与胆碱能(cholinergic)异质性多系统疾病。因此，患有PD的患者，通常可观察到与这些神经递质相关的非运动病征(non-motorsymptoms，NMS)如记忆认知障碍、睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍，影响非常大。其中，认知衰退是最重要的NMS之一，PD患者在许多认知领域出现快速衰退，像是执行力、注意力, 视觉空间领域, 及记忆；一些长期研究表明，大多数PD患者如果能在确诊后存活超过十年，就会患上痴呆症。

导致PD认知下降的研究相对较少，目前科学家发现除了alpha-synuclein，tau和淀粉样蛋白病变外，不同的神经递质系统、早期突触变化、炎症变化、线粒体功能障碍和遗传因素都是潜在因子。与这些变化相关的蛋白也陆续被证明与PD的认知障碍有关可作为标记物(下表)，但详细的机制仍有待进一步确认。未来PD痴呆的疗法仍然是研究的重点，探索有希望的候选靶标将持续进行，提供更好的PD痴呆疗法。