介白素1β的角色与功能概述

        白细胞介素1β（IL-1β）也称为白细胞热源，白细胞内源性介质，单核细胞因子，淋巴细胞活化因子等，人类的IL-1β是由IL-1β基因编码的细胞因子蛋白；白介素1（IL-1）最初是在1980年代被克隆出来，并迅速成为调节突变过程的关键因素，I​​​​L-1有IL-1α和IL-1β两个基因，IL-1β是炎症反应的重要个体，同时参与多种细胞活动，包括细胞增殖和分化，也与自体免疫代谢，第二型糖尿病，阿尔茨海默氏症，肥胖症，癌症和动脉粥样硬化等疾病有关。

▲(图)  IL-1与疾病 

        IL-1β由活化的巨噬细胞产生原蛋白形式的前体(约31 kDa)，接着被胞质半胱胺酸蛋白酶1 (caspase 1，又称白细胞介素1β转化酶: ICE)裂解，形成成熟的IL-1β，分子量约为17 kDa (图一，画右边就好)，caspase 1的激活受到称为炎性小体的多聚胞质蛋白复合物所调控，该复合物包含caspase 1前体、衔接蛋白PYCARD (也称为ASC)和一个属于NOD样受体(NLR)家族的传感器蛋白(例如NLRP3)，如图二，caspase 1的激活可以通过革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的微生物分子刺激NLRP3炎性小体而诱发，从巨噬细胞释放IL-1β需要两个信号: 首先，激活Toll样受体(TLRs)，导致前IL-1β的转录和翻译；第二，NLR诱导的IL-1β加工处理和通过caspase 1依赖的释放机制，这与细胞外ATP激活P2X7受体，打开了钾通道有关，当细胞内钾减少后，便开始将不活化的procaspase-1组装为炎性小体，进而产生活化的caspase 1。

▲(图一)  IL-1β的合成、成熟和细胞定位

▲(图二)  NLRP3炎性小体复合物的组成

    活性caspase 1对IL-1β前体的切割可以发生在专门的分泌溶酶体或细胞质中，但是，似乎有多种途径可使剪切后的IL-1β离开细胞，这些途径包括分泌性溶酶体的胞吐作用、质膜微囊泡的脱落，或通过含有囊泡的运转蛋白或多囊泡体的直接释放，如图三，或称为细胞焦亡(pyroptosis: 一种由caspases执行并活化gasdermin D的程序性细胞死亡形式)的过程。

☛连结: 细胞焦亡☛连结: 外泌体和微泡标记物

▲(图三)  IL-1β的分泌机制

        IL-1β在各种的组织和细胞中表达，尤其是在淋巴器官的巨噬细胞中，包括胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓等，肺、消化道、肝脏等非淋巴器官的组织巨噬细胞中也会表达IL-1β，它们还可以在子宫的细胞上皮内膜子宫组织、肾小球、肾脏外皮区域，以及包括中性粒细胞、角质形成细胞、上皮和内皮细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞在内的各种特定细胞类型中表达。

        过度的应激反应会在生理条件下破坏人体的体内平衡，导致细胞因子产生过多，激活的IL-1β在被细胞表面受体识别后，在各种疾病的急性和慢性炎症中均起重要作用。

        据报导，NLRP3炎性小体参与了长期暴露于高水平的游离脂肪酸和葡萄糖引起的低度亚临床炎症，导致肥胖的2型糖尿病患者b细胞的凋亡增加，以及胰岛素分泌受损，实际上，在体内研究中，胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide: IAPP)低聚物激活了NLRP3炎性小体，从而诱导巨噬细胞浸润，产生大量的IL-1β，较高浓度的葡萄糖激活细胞中的NF-κB和IL-1β前体，最低限度氧化的低密度脂蛋白刺激TLR4，从而触发IL-1β表达和IAPP的沉积物沉积，并介导胰岛巨噬细胞中的NLRP3炎性小体激活，流行病学研究也表明，IL-1β基因多态性与冠心病人群中的中心型肥胖和代谢综合症有关。

☛连结: 肥胖☛连结: 肥胖与糖尿病

        淀粉样蛋白的另一个低聚物(amyloid β)，可通过NLRP3诱导IL-1β，此过程与阿尔茨海默症病患胶质细胞中amyloid β的吞噬作用以及随后的溶酶体损伤和释放蛋白酶B (cathepsin B)有关(如图四)，cathepsin B抑制剂可防止amyloid β诱导的NLRP3活化。

▲(图四)  NLRP3炎性小体在阿尔茨海默氏症细胞中的作用机理

☛连结: NLRP3炎性体激活驱动tau病理

        IL-1β在解决急性炎症中发挥作用，从而导致适应性抗肿瘤反应的启动，然而，慢性炎症会增加患癌症的风险，乳腺癌中，IL-1β的高表达与肿瘤侵袭性和侵袭性肿瘤生物学有关，IL-1α、IL-1β及其受体在人类乳腺癌组织中的表达导致细胞群体的活化，进而促进微环境的血管生成、肿瘤增殖和肿瘤侵袭，在自发的小鼠乳腺肿瘤模型中，原发性乳腺肿瘤和转移部位中成熟的IL-1β表达量显着升高，与炎性小体激活和肿瘤微环境中的骨髓细胞浸润有关，肿瘤相关的巨噬细胞占主导的肿瘤微环境组织所产生的IL-1β，可促进乳腺癌的肿瘤生长和转移，实际上，在小鼠乳腺癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞上的磷脂鞘氨醇-1-磷酸 (sphingosine-1-phosphate: SP)会经由NLRP3/IL-1β促进淋巴管生成和肺转移，根据报导显示，Anakinra的IL-1β阻断疗法，将下调HER2阴性的高危乳腺癌患者IL-1β的基因表达(图五)，Anakinra是人类IL-1Ra的重组形式，可直接与IL-1竞争，并和IL-1第一型受体结合，从而阻断IL-1的生物学活性。

▲(图五)  Anakinra的作用机理

IL1 beta抗体

GTX74034 IL1 beta antibody  
● Rb pAb
● WB, ICC/IF, IHC-P, IHC-Fr, ELISA, IHC
● Human, Mouse, Rat

WB, Hu

ICC/IF, Rat

IHC-Fr, Ms

ELISA

GTX634188 IL1 beta antibody [GT289] 
● Ms mAb
● WB, ICC/IF
● Human

WB, Hu

ICC/IF, Hu

Reference :

1. Nat Rev Rheumatol. 2010 Apr; 6（4）：232-41.
2. Cytokine Growth Factor Rev. 2011 Aug; 22（4）：189-95.
3. Nat Med. 2015 Jul;21(7):677-87.
4. Inflamm Regen. 2019 Jun 6;39:12.