NLRP3炎性体激活驱动tau病理

阿尔茨海默氏病(AD)的特征是斑块中β-淀粉样蛋白（β-amyloid）的积累，神经原纤维缠结中高磷酸化tau聚集和神经炎症，共同导致神经退行性疾病和认知能力下降，NLRP3炎性小体(inflammasome)激活时在小胶质细胞内部组装，导致caspase-1的切割和活性增加，以及下游白介素-1β (IL-1β)释放增加。尽管已经证明NLRP3炎性小体对于小鼠β-淀粉样蛋白疾病的发展和进程至关重要，但对于tau病理的确切影响仍然未知。Michael T. Heneka博士在[自然]期刊的研究报导显示NLRP3炎性小体的功能丢失后，通过调节tau激酶和磷酸酶来减少tau过度磷酸化和聚集，Tau激活的NRLP3炎性小体和脑内注射含原纤维β-淀粉样蛋白的脑勺浆（brain homognate），以NLRP3依赖的方式诱导tau的病理，这些数据确定了小胶质细胞和NLRP3炎性小体活化在tau疾病的发病机理中的重要性，并支持阿尔茨海默氏病β-淀粉样蛋白的级联假说，表明神经原纤维缠结在β-淀粉样蛋白诱导的小胶质细胞激活的下游发展。

感染是一种动态的生物过程，受病原体和宿主之间复杂的相互作用所支撑，生活中所有领域的微生物(包括细菌、病毒、真菌、原生动物和寄生虫)均具有引起感染的能力，宿主感测到感染通常会导致炎性小体活化，炎性小体是胞质的大分子信号平台，介导促炎性细胞因子IL-1β和IL-18释放，以及成孔蛋白gasdermin D的裂解，导致细胞焦亡(pyroptosis)，当病原体将病原体相关的分子模式(PAMPs: pathogen-associated molecular patterns)注入或携带到细胞质中，或诱导导致宿主细胞中危险相关分子模式(DAMPs: danger-associated molecular patterns)的胞质释放的损伤时，就会发生宿主介导的感测反应，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、NAIP、AIM2和Pyrin等炎症传感器，识别PAMPs (来自病原体)和DAMPs (如: β-淀粉样蛋白或重金属)后，引发一系列事件，最终导致炎症和细胞死亡，然而，病原体可以利用毒力因子来最小化或逃避宿主侦测。(图一：右侧红框区)

▲图一：右侧红框区

炎性小体传感器的不同之处在于他们是通过与配体的直接相互作用，还是通过间接感应更广泛的细胞扰动而被激活，AIM2和NAIP直接与其同源配体结合，而NRLP1、NRLP3和Pyrin对细胞扰动有反应。

(一)AIM2仅与细胞质内的双链DNA结合，不依赖于双链DNA的序列。
(二)同样地，NAIP蛋白直接与革兰氏阴性细菌的flagellin和第III型分泌系统(T3SS)成分结合，导致NLRC4炎症小体活化。
(三)NLRP3对PAMPs和DAMPs引起的细胞扰动做出反应，这些细胞提示包括溶酶体破坏、组织蛋白酶B (cathepsin B) 的后续漏出、钾通过P2X7R流出、细胞膜上形成孔洞、心磷脂从线粒体内膜往外膜迁移、产生活性氧 (ROS)、氧化线粒体DNA、钙离子流和细胞环AMP (cAMP) 减少，以及细胞体积的改变。虽然涉及稳态调控的几种分子机制已经提出，但导致NLRP3炎性小体活化的单个统一信号尚未出现。
(四)NLRP1激活的机制是裂解依赖的，人类NLRP1和小鼠NLRP1b被任何能够诱导NLRP1的N端蛋白水解切割而活化。
(五)Pyrin的活化更为复杂，在体内稳态中，RhoA效应丝氨酸(serine)-苏氨酸(threonine)激酶PKN1和PKN2在两个丝氨酸残基上磷酸化Pyrin，从而促进Pyrin以及调节蛋白14-3-3 ε 和14-3-3 τ之间的相互作用，Pyrin以及14-3-3调节蛋白之间的相互作用可将Pyrin保持在非活化状态，以防止未刺激细胞中的Pyrin炎性小体活化；Rho灭活毒素和许多细菌产生的第III型分泌系统效应子抑制PKN1和PKN2的作用，从而减轻Pyrin的磷酸化并促进Pyrin炎性小体的活化。
(六)小鼠caspase-11和两个人类类似物caspase-4和caspase-5都是细胞质脂多醣(LPS)的传感器，LPS的脂质A部分与caspase-11的CARD之间的直接相互作用催化了caspase-11的寡聚和非典型NLRP3炎性小体的活化，虽然caspase-1无法直接切割pro-IL-1β和pro-IL-18，但在不存在caspase-11的情况下，caspase-1可以通过切割gasdermin D诱导细胞焦亡。此外，LPS诱导的caspase-11激活，导致钾离子流或caspase-11依赖性切割膜通道pannexin-1，随后释放ATP，随后激活嘌呤能(purinergic)受体P2X7R和细胞焦亡。(图二：左侧红框区)

▲图二：左侧红框区

(七)形成炎性小体复合物时，对炎性小体衔接蛋白ASC的需求也随炎性小体传感器不同而不同，ASC是一个二聚体蛋白，包含一个Pyrin结构域(PYD)和一个招募域(CARD)，AIM2、NLRP3和Pyrin携带PYD而不携带CARD，因此必须结合ASC才能招募携带CARD的procaspase-1，相反，NLRP1和NLRC4带有CARD，因此可以在没有ASC的情况下直接募集procaspase-1，但是，通常只有当这些炎性小体复合物中存在ASC时，才能实现IL-1β的最佳分泌，这表明ASC在炎性小体信号传导中具有普遍意义。(图三)

▲图三

IL-1β和IL-18均与小胶质细胞、星状胶质细胞、神经元和内皮细胞上各自的受体结合，从而触发复杂的信号事件，导致多个炎症相关基因的二次表达。值得注意的是，细胞因子介导的过程被证明与认知能力下降有关，并已被证实可导致长期神经精神疾病 (图四)。IL-1β有助于调节血脑障壁的完整性，从而导致外周免疫细胞浸润到中枢神经系统，IL-1β也刺激小胶质细胞和星状胶质细胞的激活，进而激活中枢神经系统浸润的T细胞，并诱导生成其他促炎因子，例如IL-6和TNF-α，以及神经毒性介质，此外，IL-1β通过增强趋化因子的表达来间接募集白细胞，IL-18主要刺激T辅助(Th)细胞介导的免疫，通过诱导自然杀伤细胞、Th1 (T辅助细胞1)和B细胞中黏附因子、促炎性细胞因子和趋化因子的产生而产生应答，IL-18还激活小胶质细胞中的信号传导路径，从而导致caspase-1表达和基质金属蛋白酶(metalloproteinases)的增加，以及促炎性细胞因子的产生。此外，IL-18增强了神经胶质细胞中Fas配体的表达，从而在神经发炎的情况下加剧Fas介导的神经元细胞死亡，到目前为止，已经在神经胶质细胞和神经元中描述了细胞焦亡，细胞焦亡引起质膜的快速破裂和促炎的细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IL-1β、IL-6和CX3C-趋化因子配体3的过度释放，可能会加剧炎症介体诱导的神经元死亡。神经退化性疾病总是伴随着慢性神经发炎，并伴有过度生产IL-1β和IL-18促炎细胞分子的含量，对脑结构和功能有不利影响，NLRP3炎性小体在炎症反应的发展特别重要，迄今为止，NLRP3炎性小体的致病作用已显示在几种神经退行性疾病中，包括AD、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)。在AD患者的大脑中，NLRP3和caspase-1的表达增加，显然，细胞外β-淀粉样蛋白在老年斑中的沉积是AD的起始事件，β-淀粉样蛋白通过激活小胶质细胞中的炎性小体驱动释放成熟的IL-1β。NLRP3或caspase-1缺乏可大大减轻AD转基因小鼠的空间记忆障碍并增强β-淀粉样蛋白清除率。

▲图四

NLRP3炎性小体与人类中枢神经系统病理学的相关性已导致研究药理靶向NLRP3信号通路，迄今为止，在鉴定可阻断IL-1β信号传导或用作NLRP3炎性激活抑制剂的外源化合物方面取得了一些进展，但是，大多数化合物都处于开发的早期阶段，尽管具有显着疗效，但抗IL-1β药物仍无法解决炎症相关症状，因为，caspase-1介导的途径，如发烧也可以驱动疾病病理，此外抗IL-1β疗法价格昂贵，而且大多数可能无法轻易穿透组织，这些结果表明直接封锁炎性小体活化的作用，会比仅仅中和其下游细胞因子对于控制不希望的炎性反应可能更有利。