胆固醇载体也可以治疗阿尔茨海默氏症?

Yin等人最近在《自然医学》期刊上发表了一项令人兴奋的研究，确定ApoE是经典补体级联反应的主要检查点抑制剂，并描述了胆固醇载体ApoE可能是阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化和其他潜在炎症性疾病的统一机制。

补体系统是由大量蛋白质组成的复杂系统，且是先天免疫系统的重要组成部分，这些蛋白质以顺序级联的方式起作用，其中很多蛋白质是需要进行蛋白水解裂解才能变得活跃的前酶。补体系统具有四个主要功能，包括: 裂解传染性生物体、破裂外来细胞的膜、激活炎症、增强抗原的吞噬作用。由于补体是非特异性起作用的，因此级联的调节至关重要，这可以通过许多调节成分(例如抑制剂)来实现。

补体可以通过三种不同的途径起作用，分别称为经典途径、凝集素途径和替代途径，各个途径的活性是由不同的机制/组分触发的。经典和凝集素途径由相同的组分组成，除了负责初始活化的因素不同，经典的补体途径通常需要抗原-抗体复合物或β-淀粉样蛋白、C反应蛋白、DNA和凋亡小体等特定分子才能激活(特异性免疫反应)，并由C1复合物的激活所触发。凝集素途径取决于特定的碳水化合物部分，例如位于微生物表面的甘露聚醣。凝集素途径的激活是由甘露糖结合凝集素(MBL)、纤维蛋白(Ficolins)或胶原凝集素(Collectin)代替C1复合物介导的，MBL与病原体表面甘露糖残基的结合激活了MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2，纤维蛋白与MBL同源，通过MASP以相似的方式起作用，并会与甘露聚糖以外的其他碳水化合物发生反应。替代途径通过C3水解激活，实际上是由于C3自发水解使其含量处于低水平而连续激活的。最后，这三个途径导致形成蛋白酶C3转化酶的同源变体，其裂解C3以形成C3a和C3b，C3b又是依次切割C5的C5转化酶(为C3转化酶与C3b组成)的组分，最终导致形成膜攻击复合物(MAC)或可溶性末端补体复合物(sTCC)，如图(一)所示。

图(一)

脑脊液由脉络丛合成和分泌，在中枢神经系统代谢中起重要作用。脉络膜神经丛位于大脑的腔室系统中，外侧、第三和第四脑室各有一个神经丛，它由单层上皮细胞组成，该层上皮细胞位于基底膜上，并具有发达的微绒毛指向腔室中的脑脊髓液(CSF)，微绒毛增加了上皮细胞的表面积，可快速有效地递送脑脊髓液和实现其他转运功能。这些细胞具有丰富的线粒体，可提供分泌功能和上皮运输所需的高能量。每个腔室的脉络膜丛通过排列在腔室的室间隔细胞与周围的脑实质分离，脉络丛中的毛细血管通过一层称为基质的结缔组织薄层与上皮细胞分开并有通道，允许小分子、离子和水自由扩散。相邻的脉络丛神经上皮细胞被形成血液-脑脊髓液屏障(BCSFB)的紧密连接所束缚，BCSFB以及血脑屏障(BBB)在大脑微环境的稳态调节中发挥重要作用，以实现神经元的正常功能。组成上皮细胞紧密连接的蛋白质包括闭合蛋白、Claudins 1-3和11，以及小带闭合蛋白1-3 (ZO-1-3)。脑脊液-大脑交界面是由室间隔细胞形成的，成人室间隔细胞通过间隙连接处连接在一起，在两个腔室之间不提供扩散限制，这些连接处似乎是不连续的紧密连接且仍保持空隙。因此，脑脊髓液中的溶质可能横穿室间隔细胞进入脑外液，但是，在胚胎脑中，这些细胞通过「表带连接」连接，这限制了脑脊随液和脑实质之间的分子交换，如图(二)所示。

图(二)

与脉络丛相关的巨噬细胞被称为「丛上细胞」(Epiplexus cell)。脑脊髓液中也存在一些自由漂浮的巨噬细胞，在中枢神经系统病理状态下，BCSFB的屏障功能会随着室管膜的改变而改变，导致液体从腔室系统渗出，从而导致水肿和炎性细胞进入实质，如图(三)所示。缺氧-缺血性疾病中的白细胞通过血液-脑脊髓液交界面进入脑脊髓液而发生移动，病原体(例如病毒、细菌、真菌和寄生虫)也穿过BCSFB进入脑脊髓液，从而导致诸如脑膜炎和脑膜脑炎等疾病。

图(三)

最普遍的神经退行性疾病，阿尔茨海默氏症，其特征是逐渐丧失认知能力，并伴有脑实质中累积-淀粉样蛋白斑块的脑萎缩，以及神经元中聚集神经原纤维缠结和高度磷酸化tau蛋白。最近的研究表明，脉络丛脑脊髓液系统会随着年龄的增长而出现型态变化和功能下降，这被认为在阿尔茨海默氏病中会加剧，最突出的变化包括脑脊髓液产量总量的异常，以及细胞代谢的变化。健康的脉络丛表皮细胞表现为紧密连接，并分泌脑脊髓液、神经营养蛋白、营养物质、运甲状腺素蛋白。阿尔茨海默氏病中的脉络丛表皮细胞紧密连接以及位于细胞顶侧和基底外侧的转运蛋白出现改变，造成脑脊髓液和神经营养蛋白分泌减少，同时细胞内有毒分子积累。几种表达改变的转运蛋白有：比如与脂蛋白受体相关的蛋白1和2 (LRP-1和LRP-2)和P糖蛋白(P-gp)如图(四)所示。

图(四)

载脂蛋白E (ApoE)具有三种人类同种型，分别称为ApoE2、ApoE3和ApoE4，是一种参与人体脂肪蛋白代谢的蛋白质，属于称为载脂蛋白的脂肪结合蛋白家族。在周围组织中，ApoE主要由肝脏和巨噬细胞产生，并与低密度脂蛋白受体(LDLR)显着相互作用，这对于胆固醇的代谢至关重要。在中枢神经系统中，ApoE主要由星状胶质细胞产生，并通过ApoE受体将胆固醇转运至神经元，为大脑中的主要胆固醇载体。因此ApoE被认为与动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症和其他炎症有关。

在最近的《自然医学》研究中(1)，Yin等人使用多种体外方法和体内方法，包括小鼠模型、人脑和脉络丛和颈动脉组织分析，通过ApoE和活化的C1q之间的复合物形成，将ApoE连接至经典补体级联。作者发现了ApoE基因剔除小鼠脉络丛中经典补体级联被活化，以及在ApoE存在下，体外经典补体级联被抑制的证据(图五)。有趣的是，C1q可以被所有三个ApoE亚型结合，在检查人类阿尔茨海默氏症脑组织时，认知能力下降与脉络膜中C1q-ApoE复合物以及阿尔茨海默氏症斑块中的C1q-ApoE复合物之间存在相关性。研究人员还表明这个过程可能也是动脉粥样硬化的基础，因此确定了ApoE在C1q-ApoE复合体中做为经典补体级联检查点抑制剂的主要功能，并为阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化、和潜在的其他炎症性疾病的生物学基础提供了新的视角。