从禽流感看细胞因子风暴

        全名为「鸟禽类流行性感冒」，是一种具有高度传染性的病毒性疾病，可感染食用性鸟类(鸡、火鸡、鹌鹑、珍珠鸡)以及宠物鸟和野生鸟，有时包括人类在内的哺乳动物也会感染禽流感。

禽流感病毒株很多，根据严重程度通常分为两类:

1.低致病性品系: 通常不会或只引起家禽很少的临床症状
2.高致病性品系: 可能导致严重的临床症状以及家禽的高死亡率

        尽管大多数禽流感病毒不会感染人类，但有些禽流感病毒会感染人导致严重的影响，甚至致命。例如: H5N1即是一种高致病性病毒，最初于1997年在中国香港人中被诊断出来，此病毒在2003年和2004年又再度出现，并从亚洲传播到欧洲和非洲，造成数百人死亡，同时也销毁数亿只家禽，引起了科学家和各国政府的关注。如今，由于各种病毒的不断传播，禽流感的爆发仍然是全球公共卫生关注的焦点。

        禽流感病毒变化极大，可在鸟类中广泛传播，这类病毒被归于正黏病毒科 (Orthomyxoviridae)，甲型流感病毒属 (influenzavirus A)。流感病毒分为甲、乙、丙三类，只有甲型可以感染动物，并且是人畜共通的，可同时感染动物和人类。乙型和丙型则主要感染人类，症状较甲型流感轻微，也较少引发世界大流行。

        甲型流感病毒是根据血凝素(hemagglutitin:H抗原)和神经氨酸酶(neuraminidase: N抗原)两种表面蛋白(图一) 来分类与命名的，例如: 具有H抗原5蛋白和N抗原1蛋白的病毒称为H5N1亚型。在鸟类病毒中，至少发现了16种血凝素(命名为H1～H16)和9种神经氨酸酶(命名为N1～N9)亚型；迄今为止，仅发现H5和H7具有天然高致病性并与高经济价值的鸟类产生急性临床疾病相关。另外，目前也在蝙蝠中发现了另两种H抗原(H17, H18)和N抗原(N9, N10)亚型(1)。

(图一)

        禽流感病毒的亚型以及跨物种的传播能力皆来自于遗传变异(图二)，主要有抗原漂移(antigenic drift)和抗原位移(antigenic shift)两种机制，当核酸序列经过不断突变累积，或与另一株病毒的基因片段重组后，抗原变异幅度大增，被这类新型病毒感染的宿主，几乎没有抗体可以对抗，使得病毒能快速适应新宿主，若此新病毒株进一步变异为可以感染人类，就有可能会造成病情严重的世界性大流行，甚至导致死亡，详细说明请见《冠状病毒的演变》一文。

(图二)

        H5N1感染人类的症状可能包括发烧(经常高于38度)、咳嗽、喉咙痛和肌肉酸痛，其他早期症状可能有腹痛、胸痛和腹泻，感染可能迅速发展为严重的呼吸道疾病(例如呼吸困难或急促、肺炎、急性呼吸窘迫综合症)和神经系统变化(精神状态改变或癫痫发作)，死亡率约为60% (此数据引用自世界卫生组织)。数项实验研究和临床试验表明，细胞因子风暴与组织损伤和严重H5N1流感的不良预后直接相关，在流感感染的情况下，疾病的严重性是病毒毒力和宿主抵抗性之间相互作用的结果。在轻度感染中，宿主的抵抗力有限或中等，因此被破坏的体内平衡迅速恢复，但是对于H5N1流感病毒引起的感染，激活过度的炎症反应，称为”细胞因子风暴”现象，被认为是H5N1禽流感的主要致死原因 (2, 3)。

        一旦流感病毒进入呼吸道上皮细胞后，先天免疫传感器检测到病毒，这会快速启动下游抗病毒信号级联免疫反应，从而导致被感染的上皮细胞和特异的先天免疫细胞(包含肺泡巨噬细胞与典型树突状细胞: cDC、浆细胞样树突状细胞: pDC)产生多种的细胞因子 (如表一)， 称为「初级细胞因子风暴」(图三)，有助于限制病毒的复制和扩散，并募集激活CD8 T细胞、自然杀伤(natural killer: NK)细胞、2型先天性淋巴样细胞 (innate lymphoid cell 2: ILC2)、调节T细胞 (regulatory T cell: Treg)和2型辅助T细胞 (T helper cell 2: Th2)等效应细胞从毛细血管移动至炎症部位，这些效应细胞分泌第二波细胞因子 (如表一)将细胞因子风暴扩大，从而继续进行病毒和被病毒感染的细胞清除，减轻炎症，并试图恢复肺功能，称为「二级细胞因子风暴」(图三)。

(表一)

(图三)

        然而，在严重的流感病患肺炎案例中，可观察到更严峻的病理变化，例如弥漫性肺泡损伤、形成透明膜、纤维蛋白渗出物和肺纤维化，这些是重度的毛细血管损伤、免疫病理损伤和持续器官功能障碍的迹象。此外，大量的炎性细胞因子/趋化因子可能进入血液循环系统跑到别的部位，从而导致全身性细胞因子风暴，造成肺脏以外的多重器官功能障碍 ，因此，许多严重的流感患者，除了肺炎，也可能死于由细胞因子风暴引起的其他器官并发症 。

        目前尚未有明确的分子机制证实，免疫系统为何失控，并通过细胞因子风暴引起更广泛的不良反应，使得健康的细胞与器官被杀死，导致流感预后趋向恶化，但已有针对宿主应对严重流感的免疫调节策略和新方法，值得在临床试验中进一步研究。

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