Vimentin (波形蛋白) 在病毒感染过程中的角色

Vimentin是一种中间丝蛋白，在诸如细胞分裂和迁徙等基本的细胞生命活动过程中，扮演细胞骨架整合的关键功能，Vimentin是适当免疫反应所必须的，但它也可以在自体免疫疾病中充当自身抗原或作为损伤信号，尽管Vimentin主要是胞质蛋白，但它也可能以分泌形式或存在于多种细胞类型的表面而显现在细胞外，通常与细胞活化、炎症、损伤或衰老有关，Vimentin的细胞表面靶向似乎与某些转译后修饰的发生有关，例如磷酸化和/或氧化损伤，在细胞表面，Vimentin可以充当细菌和病原体的受体，Vimentin已被证明在严重急性呼吸综合症相关冠状病毒 (SARS-CoV)、登革热和日本脑炎病毒的附着和侵入宿主起重要作用，因此，Vimentin在病理生理学中具有复杂的功能。

Vimentin单体是一个50 kDa的蛋白质，成棒状，由四个α-螺旋片段组成，两侧是杂乱的头部 (N端) 和尾部 (C端) 结构域，单体几乎立即以平行方式形成二聚体，然后两个二聚体反平行半交错二聚再形成四聚体，最终，八个四聚体组装起来成为所谓的单位长度长丝 (unit-length filament: ULF)，这些单位长度长丝在延伸过程中，将头部至尾部组装，随后进行径向压实，产生成熟的长丝 (图一)。

图一、Vimentin中间丝的组装示意图

细胞内Vimentin蛋白网络的可塑性和动力学高度依赖于拆卸过程的调控，这是由翻译后修饰驱动的，主要是磷酸化 (图一)，有人提出Vimentin细丝前体 (ULF) 是通过分子马达在微管上运输的，并与其他单元融合形成短细丝或花形，随后头尾相连形成细丝，细丝可以再横向结合成束，Vimentin聚合与Tubulin或Actin的聚合不同，因为它是非极性的 (可以发生在细丝的任何一端) ，亚单位交换可以发生在细丝长度的任何点，并且不需要核苷酸结合，在细胞中，可溶性Vimentin和聚合型Vimentin之间可以恒定交换，对网络进行快速且反复地重塑，从而可以适应生理刺激或各种压力。

Vimentin是细胞质结构网络的重要组成部分，然而，越来越多的证据表明Vimentin位于细胞表面或血流中，呈「可溶」形式或呈「囊泡转运蛋白」形式，暗示着其在细胞外环境中的重要作用，细胞激活、凋亡、衰老、发炎或细胞应激皆可诱发分泌Vimentin蛋白 (图二)。

图二、细胞外Vimentin的多方面作用

Vimentin参与对病原体的反应具有许多不同的特征，一方面，Vimentin是免疫应答的重要元素，并且对于免疫细胞中的最佳信号传导是必须的，而且，如上所述，Vimentin充当模式识别受体 (pattern recognition receptor) 如Dectin-1和NLRP3炎性小体的配体，并引起防御反应，然而，人们已经知道存在于细胞表面的Vimentin可以做为病原体 (包括细菌和病毒) 的受体或共同受体，同样，细胞内Vimentin可以被病原体劫持，导致其功能受损或覆灭，进而促进细胞内病原体聚集或加速病原体复制。

细胞或组织中Vimentin表达的分布与病原体的交互作用是相关的，尽管内皮细胞和免疫细胞表达Vimentin，但是并非所有上皮细胞类型 (例如呼吸道感染中的靶细胞类型) 都表现该蛋白，除非他们经历了上皮-间质转化或获得激活状态，值得注意的是，某些肺部感染，例如肺部已经因先前疾病而受损的分枝杆菌感染的患者中更为常见，可能在组织损伤和修复过程中表达高Vimentin水平，然而，一些上皮细胞局部表达Vimentin，特别地，某些肺上皮细胞，包括柱状和基底细胞，也可以表达Vimentin，已经有许多病原体入侵的体外研究是使用表达Vimentin的癌上皮或成纤维细胞样细胞系进行，就像在病毒感染研究中经常使用的Vero细胞系一样，尽管他们可能不能代表理想的模型，但这些研究已证明，通过各种策略调节Vimentin水平会引起病原体入侵的平行变化，据报导，某些策略，包括抗Vimentin抗体或可溶性Vimentin，可减少细菌微聚集体或病毒颗粒与癌细胞的结合。

Vimentin已显示在具有不同类型基因组 (DNA, 单链RNA, 双链RNA等) 的多个病毒家族的感染和复制周期中起重要作用，值得注意的是，受Vimentin影响的病毒周期阶段也存在很大差异，从早期阶段 (例如结合/进入、病毒基因组融合或释放到细胞质中) 到后期阶段 (例如复制或组装) 都有被报导 (图三)。

图三、Vimentin在病毒感染中的不同作用。(A) Vimentin已被提议做为多种病毒的受体或共同受体，例如SARS-CoV。(B)细胞外Vimentin蛋白(表面和可溶性)限制了HPV的感染。细胞内Vimentin在融合步骤(C)和IAV vRNPs易位至核处(D)阻止IAV感染。(E)Vimentin在复制复合体上与DENV NS4A相互作用并干扰RNA复制。(F)Vimentin通过支持病毒工厂的形成，而在某些病毒(例如牛痘病毒)的组装中起作用。

鉴于Vimentin在多种疾病中做为药物靶目标重要性，尤其是其在病毒和细菌感染中的作用，可以设计多种策略来干扰Vimentin的功能，细胞质Vimentin蛋白的破坏可以通过各种手段来实现，包括干扰其表达和/或分布，另外，可溶的或暴露于细胞表面的细胞外Vimentin蛋白的功能，可以通过阻断抗体或诱饵肽以及干扰，导致其暴露或释放的修饰和/或运输途径来靶向。

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